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關于I型干擾素的產生機制與作用機制

  人體產生的已知的干擾素共有13種(小鼠中有14種)分為三大家族:I型,II型,III型。I型干擾素以IFN-&alPHa;與IFN-β為主由先天性免疫細胞分泌;II型干擾素即IFN-γ,主要由活化后的T細胞分泌產生;III型干擾素為幾種IFN-λ,其已知的分布與功能都比較有限。
  I型干擾素的產生:I型干擾素是參與抗病毒免疫的重要效應分子。它的產生主要由先天性免疫細胞(主要是巨噬細胞)表面或內部受體(Toll like receptor,NOD like receptor,RIG-I receptor,cGAS等)接觸到病毒特異性的抗原物質(DNA,RNA),然后通過胞內的信號分子傳遞(MAVS,STING,TBK,IKK等),最終激活轉錄因子IRF3/7從而啟動I型干擾素基因的表達。
  I型干擾素的信號傳遞:I型干擾素是分泌型蛋白,它們的受體是一類位于細胞膜上的異源二聚體(由IFNR1與IFNR2兩個亞基組成)。配體受體的結合后會激活下游的蛋白激酶JAK1與TYK2,激酶活化后會激活胞漿內的轉錄因子STAT1與STAT2,倆者聚合進入細胞核內協助IRF9轉錄下游的一些效應基因。
  I型干擾素的抗病毒免疫保護效應:
  1、體外研究普遍證明,IFN通過促進下游一些ISG(IFN stimulated gene)的表達,從而達到一致病毒復制的能力。這些基因包括MX1,PKR,OAS,IFITM,APOBEC1,TRIM等。
  2、同樣,體內試驗也證明:當小鼠缺失IFNR1/2時,對皰疹病毒,生里基森林病毒,豆苗病毒,腦膜炎病毒等感染失去抵抗能力。以最受關注的免疫缺陷病毒為例:通過對恒河猴進行SIV感染(相當于HIV),發現在阻斷IFN信號通路后,病毒庫容積增大,CD4+T細胞加速減少,加速了艾滋病的感染效率。如果此時向恒河猴體內注射重組I型干擾素則會提高抗病毒基因的表達并抑制病毒的系統性感染。然而,持續的給藥則會使宿主"脫敏",抗病毒基因的表達量隨之下降,艾滋病隨即繼續加速惡化。說明I型干擾素的表達時間與劑量是十分關鍵的。
  3、一些研究發現I型干擾素能夠促進樹突狀細胞的活化,提高細胞表面MHC-II與輔助刺激因子CD80,CD86的表達,從而增強其抗原呈遞的能力。另外,一些研究認為I型干擾素可以直接作用于CD4+與CD8+T細胞以及B細胞,提高它們的活化水平。
  I型干擾素的負面效應:然而,最近的一些研究發現I型干擾素可能會導致病毒感染中的免疫抑制以及炎癥反應,從而使疾病發生惡化。在SIV感染猿猴的模型中,研究發現強烈的I型干擾素反應在病情惡化的動物體內比較常見,而病情穩定的動物體內I型干擾素的表達量相對較低。進一步研究發現,I型干擾素會引起細胞表達TRAIL(一類細胞凋亡受體),從而引起細胞的死亡。免疫細胞的死亡則會促進病毒的復制與感染。另外,在急性感染中,I型干擾素的過量表達會引起細胞的凋亡與組織的損傷,觸發炎癥反應,從而使疾病發生惡化。
  此外,I型干擾素在抗細菌及抗真菌感染中也有一些正面與負面的效應,因為不太重要,所以不再贅述。
  綜上,我們了解了I型干擾素的產生機制與作用機制,以及其在抗病毒免疫過程中的主要作用于負面影響。希望這些信息能夠幫助我們開發抗病毒感染的I型干擾素藥物。

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